达沙替尼乃一多激酶抑制剂，可对 Bcr/ABL、Src、AXL、VEGFR1/2、c-kit、ephrin、FGFR、PDGFR 等激酶起抑制作用

发布时间：2024/6/6 8:58:44 点击量：2124

达沙替尼乃一多激酶抑制剂，可对 Bcr/ABL、Src、AXL、VEGFR1/2、c-kit、ephrin、FGFR、PDGFR 等激酶起抑制作用。于 NSCLC 的治疗中，其具备重大价值。能否理解与接受达沙替尼，乃衡量你生命长度之标尺。达沙替尼堪称神药。 首先，针对具有不同遗传特征的 8 个 NSCLC 细胞系，研究了 4 种药物（吉非替尼、西妥昔单抗、阿法替尼、达沙替尼）及其联合治疗的功效。其中，单药阿法替尼与达沙替尼对细胞增殖的抑制作用均优于吉非替尼与西妥昔单抗。阿法替尼与达沙替尼联合治疗对 7 种吉非替尼耐药的 NSCLC 细胞株疗效显著。此外，达沙替尼还逆转了 PTEN 突变 NSCLC 细胞对 4 种单药的耐药。达沙替尼与阿法替尼协同抑制了 EGFR、Src 及其下游信号通路的活性，包括 PI3K / PTEN / Akt、Ras / Raf /MEK/ ERK 、Src / FAK（黏附斑激酶）和 JAK/ STAT。同时，还额外抑制了相关的信号分子。 其次，评估达沙替尼与 T790M 选择性 EGFR- TKI ASP8273 或奥西替尼联合治疗伴有或不伴有 T790M 突变的 EGFR 阳性突变的 NSCLC 的效果。达沙替尼与这些 TKIs 在 T790m 阳性细胞中具有协同作用，同时抑制 Src、Akt 和 Erk，还增加了 T90m 选择性 EGFR-TKIs 诱导的肿瘤细胞的凋亡率，这与抗凋亡 BCL-2 家族成员 BCL-xL 的下调有关。达沙替尼与 T790M 选择性 EGFR-TKIs 联合使用或许能有效克服获得性 T790M 突变 NSCLC 患者对第一代 EGFR-TKIs 的耐药。 再者，探究达沙替尼对 HCC4006 细胞耐药机制的影响，这些细胞常通过 EMT 获得对 EGFR-TKI 厄洛替尼的耐药。单独使用达沙替尼的短期或长期治疗并未在吉非替尼耐药的 HCC4006 细胞中逆转 EMT。而厄洛替尼与达沙替尼联合则预防性阻止了 EMT 产生的耐药。 另外，研究达沙替尼在 BRAF 灭活突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中的治疗效果。发现达沙替尼治疗在 BRAF 灭活的细胞中诱导 DNA 损伤，激活 DNA 修复通路，导致细胞衰老。此外，达沙替尼诱导的衰老依赖于已知的介导 DNA 损伤和诱导细胞衰老的蛋白 CHK1 和 p21。达沙替尼能显著降低 TAZ（PDZ 结合基序转录共激活子）蛋白水平，而 TAZ 过表达会抑制达沙替尼诱导的细胞衰老。 接着，研究人类肺癌基因组研究中发现的新型肺癌致癌基因 DDR2（盘状结构域受体 2）和抑制基因的功能。建立一个驱动基因是 DDR2 突变并伴有 TP53 缺失肺腺癌小鼠模型。小鼠均存在分化较差的肺腺癌，中位生存期 67.5 周。靶向 DDR2 抑制剂达沙替尼联合 BET（布罗姆嗅结构域，临床研究中）抑制剂 JQ1 治疗可抑制肿瘤的体外和体内生长。 然后，研究 NSCLC 细胞在治疗 EGFR-TKIs 时的即时反应。两个 NSCLC 细胞系 PC9 和 H1975，在首次 TKI 治疗时，就显示了增强粘附相关的反应，这是一种细胞抗凋亡机制。在吉非替尼治疗的 PC9 细胞中富集了粘附相关的信号。在 EGFR TKI 治疗后的几个小时内，NSCLC 细胞使用与粘附相关的反应来对抗药物。Src 家族抑制剂达沙替尼，极大地抑制了细胞粘附相关的反应，并极大地提高了 EGFR TKI 对 NSCLC 细胞的杀伤效果(PC9 细胞的吉非替尼治疗; H1975 细胞的阿法替尼治疗)。 接着，研究 Src 抑制剂达沙替尼在 NSCL 模型中发生的不同作用机制取决于 EGFR 和 RAS 的突变状态。在 EGFR 突变细胞中，达沙替尼疗效一般。在 EGFR 野生/RAS 突变细胞中，达沙替尼获得显著的抗增殖效果，与 EGFR 和厄罗替尼耐药几乎没有关系。在 Ras 突变的厄洛替尼耐药模型中，达沙替尼联合 MEK 抑制剂司美替尼治疗最为有效。 最后，研究 NSCLC T790M 突变相关耐药的共同驱动基因和靶向策略。观察到，在厄罗替尼治疗的 PC9 和吉非替尼耐药 PC9 细胞中，磷酸化蛋白更为富集，包括 MET、IGF 和 AXL。通过生长因子激活这些受体酪氨酸激酶可保护 PC9GR 细胞对抗不可逆的 EGFR-TKI 抑制剂阿法替尼。发现了一个 Src 家族激酶(SFK)网络，其独立于 EGFR，并确认在 Src 激活位点上，厄洛替尼和阿法替尼都无法影响 Src 磷酸化。SFK 抑制剂达沙替尼联合阿法替尼抑制了 Src 磷酸化，并完全抑制了下游的 akt 和 Erk 磷酸化。达沙替尼进一步增强了阿法替尼或 T790M 选择性 EGFR-TKI (WZ4006，乃未知研究药物)的抗肿瘤活性，并在多个 NSCLC 细胞株中增加了 T790M 耐药细胞凋亡。