普纳替尼（Ponatinib）能否作为一线疗法高效医治 PH+急性淋巴细胞白血病呢
发布时间：2024/6/6 9:57:19 点击量：2128
普纳替尼（Ponatinib）能否作为一线疗法高效医治 PH+急性淋巴细胞白血病呢？普纳替尼（Iclusig）乃第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），适用于耐药或不耐受慢性期（CP）、加速期（AP）或急变期（BP）的慢性髓系白血病（CML）患者、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）或 T315I 突变的患者。
普纳替尼
BCR-ABL1 TKIs 与标准化疗联合可改善 PH+急性淋巴细胞白血病（ALL）的成果，该疗法治疗后首次完全缓解（CR）的患者进行异基因干细胞移植（SCT）乃 Ph+ALL 的标准疗法，三年生存率为 40%-60%，无事件生存率（EFS）为 30%-40%，但复发率却高达 30%-40%（多由 ABL1 T315 突变驱动），包含达沙替尼的疗法复发时，33%-75%与 T315I 突变有关。此方案的完全分子缓解率（CMR）一般，而 PH+ALL 的 CMR 与长期结果的改善有关。我们推测，hyper-CVAD 方案（涵盖环磷酰胺、长春新碱、阿霉素与地塞米松）加上三代 BCR-ABL1 TKI 普纳替尼（可抑制 ABL1 T315I 突变克隆），或许能增加 CMR 率，降低复发率，提升生存率，并减少首次 CR 时异体 SCT 的需求。
新确诊的成人 PH+ALL 患者接纳 hyper-CVAD 方案治疗。诱导治疗期间普纳替尼每日 45mg 持续 14 天，随后每日 45mg（前 37 例患者）或 30mg 持续治疗，达到 CMR（0.01%）时调整为每日 15mg。维持治疗包括每日使用普纳替尼以及每月使用长春新碱-强的松进行治疗，总共 2 年，随后一直采用普纳替尼治疗。阿糖胞苷与甲氨蝶呤交替鞘内注射（IT）12 次用于中枢神经系统（CNS）预防。
86 位患者接受了治疗，中位年龄 46 岁（21-80 岁）。治疗初始处于活动性疾病的 68 例患者均达到 CR，累积 CMR 率达 86%。20 例患者（23%）接受了异基因 SCT，中位随访 80 个月（16-129 个月），预估 6 年 EFS 率为 65%，OS 率为 75%（图 1）。根据首次 CR 时异基因 SCT 的状态评估，未显示出结果有差异。
常见的 3-5 级不良事件包含感染（n=80，93%）、转氨酶升高（n=26，31%）、总胆红素升高（n=13，15%）、高血压（n=15，17%）、胰腺炎（n=13，15%）、出血（n=12，13%）与皮疹（n=9，10%）。前 37 例患者中有 2 例死亡，原因是普纳替尼相关心肌梗死（发生在第 2.6 和 4.3 个月，均已 CR），所以对普纳替尼的剂量进行了调整，此后未再出现普纳替尼相关死亡。
普纳替尼+hyper-CVAD 的成果明显优于伊马替尼/达沙替尼+hyper-CVAD 或其他强化疗。虽然没有直接在 PH+ALL 中比较普纳替尼与其他 TKI 的随机研究，但倾向评分匹配分析显示，普纳替尼优于达沙替尼，具有更高的 CR 率（与 PH+ALL 更好的长期结果相关）。随机 III 期 PhALLCON 研究的更新证实，普纳替尼+化疗优于伊马替尼+化疗，诱导 12 周结束时 MRD 阴性 CR 有显著提高。
以往 PH+ALL 研究中采用 8 次 ITs 用于 CNS 预防，10%-15%的患者发生 CNS 疾病，这可能与 PH+ALL 明显延长的生存期有关。将 CNS 预防改为 12 次 ITs，减少了 CNS 复发。未来减少或取消强化疗和大剂量甲氨蝶呤或大剂量阿糖胞苷方案的研究需要密切监测 CNS 复发情况，并根据研究结果进行 CNS 预防。
含普纳替尼治疗的最严重毒性事件是动脉栓塞性，但频率较低，45mg/日时偶可致命。根据治疗反应调整普纳替尼剂量可显著降低相关毒性，这与普纳替尼治疗 Ph+CML 的剂量调整相似。
在 TKI 之前以及伊马替尼或二代 TKI 的研究中，异基因 SCT 可改善 PH+ALL 的结果，所以首次 CR 时如有可能应将异基因 SCT 作为重要的标准治疗。对接受化疗和各种 TKI 治疗且未接受异基因 SCT 的患者进行的多因素分析显示，CMR 是 OS 的唯一良好预后利因素（风险比 0.42，P=0.01）。普纳替尼+hyper-CVAD 的 CMR 率是迄今报道的最高 CMR 率，这也解释了为何多数患者尤其是 CMR 患者，异体 SCT 可能并非必需。采用更为灵敏的检测如 NGS（10-6）评估克隆性免疫球蛋白重链或 T 细胞受体重排，可更好地确定哪些患者能从首次 CR 时的异基因 SCT 中获益。
另有研究报告了 PH+ALL 的基因组病变，如 IKZF1 和 CDKN2A/B 缺失，对结果有显著影响，但这些研究是在早期 TKI（如伊马替尼或达沙替尼）治疗的患者中进行。我们对 100 例接受达沙替尼+hyper-CVAD（n=50）和普纳替尼+hyper-CVAD（n=50）治疗的患者的基线样本进行了回顾性的 DNA 测序和 SNP 微阵列检测，普纳替尼+hyper-CVAD 总体优于达沙替尼+hyper-CVAD，但 IKZF1plus（同时存在任何类型的 IKZF1 缺失和其他基因缺失）患者普纳替尼+hyper-CVAD 的治疗结果仅有适度改善（5 年 OS 率 62%，达沙替尼+hyper-CVAD 为 44%）。非 IKZF1plus 患者普纳替尼+hyper-CVAD 的 5 年 OS 率（97%）明显优于达沙替尼+hyper-CVAD（41%）。D-ALBA 研究中，IKZF1plus 患者（定义为 IZKZ1 缺失加 CDKN2A、CDKN2B 和/或 PAX5 异常）与单独 IKZF1 缺失或非 IKZF1 缺失患者（40 个月无病生存率分别为 45%、69%和 82%）相比，预后较差。正在进行的贝林妥欧单抗+普纳替尼一线治疗的研究中，40 例患者无复发，虽尚未进行全面基因组分析，但考虑到无复发，普纳替尼+贝林妥欧单抗或许能克服基因组改变对预后的不良影响。
以往使用化疗较少或活性较低 TKI 的研究发现，与 p190 转录本相比，p210 转录本的清除较慢，p210 转录本患者的结果是否更差仍存在争议。普纳替尼+hyper-CVAD 或许能消除这些差异。
最后，TKI 维持治疗的持续时间仍在研究当中。虽然标准治疗是持续使用 TKI，但正在进行的临床研究可能会重新考虑 TKI 的持续时间以及 TKI 的治疗中断。
普纳替尼与大剂量化疗联合使用在一定程度上是安全的，能让 CML-BP 患者从急变期恢复到慢性期，是这一高危人群的新治疗策略。
