吉瑞替尼是抑制 FLT3 受体信号传导

发布时间：2024/6/7 17:34:10 点击量：2132

早在 2018 年，美国就已经批准了第二代 FLT3 抑制剂吉瑞替尼，用于治疗 FLT3 突变的复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者，这标志着 FLT3 突变 R/R AML 的治疗取得了重大突破。


吉瑞替尼是一种新型的、高选择性的口服 FLT3 抑制剂。它能够与 FLT3 激酶域的活性构象和非活性构象同时结合，从而高选择性地抑制 FLT3-ITD 和 FLT3-TKD 突变，抑制 FLT3 受体信号传导。这样一来，AML 细胞的生长就会受到抑制，细胞增殖减少，并诱导其凋亡。


除了对 FLT3-ITD 和 FLT3-TKD 突变的高选择性抑制作用外，吉瑞替尼还显示出对受体酪氨酸激酶 AXL 的抑制活性。AXL 在包括 AML 在内的多种恶性细胞中被上调和激活，据报道，其高表达与预后不良有关。


由于其独特的作用机制，吉瑞替尼单药治疗 FLT3 突变 R/R AML 患者显示出了显著的疗效和令人满意的安全性。ADMIRAL 研究是一项国际多中心、开放性的Ⅲ期随机临床研究，共纳入了 371 例年龄≥18 岁的 FLT3 突变 R/R AML 患者。该研究比较了吉瑞替尼与挽救性化疗在治疗 FLT3 突变 R/R AML 患者中的疗效。


研究结果显示，与挽救性化疗相比，吉瑞替尼组的中位总生存期（OS）显著延长（9.3 个月 vs 5.6 个月，p <0.001）。无论患者既往是否使用过 FLT3 抑制剂，FLT3 突变患者应用吉瑞替尼均能获益。吉瑞替尼组的无事件生存期（EFS）也显著延长（2.3 个月 vs 0.7 个月，p <0.001）。


在缓解率方面，吉瑞替尼组的完全缓解（CR）率为 21.1%，完全缓解和伴部分血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）率为 34%，总缓解率（ORR）为 67.6%；而化疗组的相应缓解率分别为 10.5%、15.3%和 25.8%。此外，与化疗组相比，吉瑞替尼治疗组在治疗后的首 30 天内并未表现出更强的毒性。


对于诱导缓解后未继续接受造血干细胞移植的患者，接受吉瑞替尼治疗和挽救化疗的中位 OS 分别为 8.3 个月和 5.3 个月，这与所有患者的中位 OS 基本相似。而在造血干细胞移植后继续口服吉瑞替尼维持治疗的患者中，中位 OS 为 16.2 个月；而移植后不接受吉瑞替尼维持治疗的患者中位 OS 为 8.4 个月。这提示接受造血干细胞移植的患者口服吉瑞替尼维持治疗能够显著延长生存周期。


基于吉瑞替尼在 OS 和缓解率方面的显著改善，中国国家药品监督管理局（NMPA）于 2021 年批准其用于治疗伴 FLT3 突变的 R/R AML 患者。这标志着中国 FLT3 突变 R/R AML 患者迎来了首个靶向治疗药物，开创了 FLT3 突变 R/R AML 中国精准靶向治疗的新时代。吉瑞替尼也被欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南（2022.v1）、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南 2021 和中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南（2021 年版）等国内外权威指南一致推荐为治疗 FLT3 突变 R/R AML 患者的首选药物。


吉瑞替尼不仅在单药治疗 FLT3 突变 R/R AML 中表现出优异的疗效，其联合阿扎胞苷+维奈克拉治疗不适合强诱导化疗的 FLT3 突变 R/R AML 患者的复合 CR 率高达 67%，联合维奈克拉治疗既往接受过大量治疗的 FLT3 突变 AML 患者的改良复合 CR 率高达 83.8%。此外，吉瑞替尼与标准化疗、阿扎胞苷、维奈克拉等联合治疗初诊 AML 患者也取得了良好的疗效。