阿来替尼等耐药后可用！第三代ALK靶向药CT-3505治疗肺癌患者
发布时间：2024/7/10 18:14:44 点击量：2131
阿来替尼等耐药后可用！第三代ALK靶向药CT-3505治疗肺癌患者
非小细胞肺癌占所有肺癌的85%左右，其中大约3-8%携带ALK基因突变。对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，虽然针对ALK的靶向药没有EGFR的靶向药那么多，但是款款有效率都超高，副作用不大，靶向药物治疗效果非常好，某种程度上来说能够把肺癌变成慢性病。因此，ALK突变被称为“钻石突变”。
什么是钻石突变——ALK？
全称：间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase, ALK)
占比：占所有非小细胞肺癌诊断的3%至8%
突变原因：EML4 和 ALK 两个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK，这种融合基因能导致肿瘤的发生。
特点：它更容易出现在既往少量/无吸烟史和年轻的患者身上；其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌；约33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK突变；EML4-ALK 突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异
目前ALK的靶向药有三代：
第一代是克唑替尼：靶点有ALK、ROS1和C-MET三个靶点
克唑替尼是第一代ALK抑制剂，具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点，于2011年首次在美国上市。在治疗ALK阳性NSCLC患者方面，客观缓解率可达60%，无进展生存期为8-10个月。在用药过程中，克唑替尼往往在1-2年内会出现耐药情况，常见为中枢神经系统复发进展。
对于ALK阳性NSCLC患者首选治疗方案为克唑替尼，该药对脑转有效果，但入脑效果不强，若出现耐药情况，应考虑二代用药。
第二代：色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼
色瑞替尼是第二代ALK抑制剂，对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用，于2014年首次在美国上市。色瑞替尼的活性是克唑替尼的20倍，能够克服克唑替尼耐药情况；也可一线用于治疗ALK阳性NSCLC。
阿来替尼是第二代ALK抑制剂，于2015年首次在美国上市，该药是把肺癌变成“慢性病”的重磅药物！若是一线采用阿来替尼治疗，中位无进展生存期可达34.8个月（接近3年）。与克唑替尼相比，阿来替尼对于治疗脑转患者疗效更好！
布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，于2017年首次在美国上市，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。
第三代：劳拉替尼，几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有位点
劳拉替尼是第三代ALK抑制剂，于2018年首次在美国上市，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有很强的血脑屏障透过能力，入脑效果强，特别适合对其他ALK抑制剂耐药的晚期NSCLC患者。
劳拉替尼具有非常惊人的临床数据，针对不同类型的ALK+患者，一线使用，有效率最高达90%；更重要的是，对于克唑替尼耐药的患者来说，继续使用劳拉替尼，有效率69%；而对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，劳拉替尼也有很好的效果，有效率高达39%。对于ALK突变的非小细胞肺癌患者劳拉替尼是患者最后的保底药物。
但是！劳拉替尼价格实在太过昂贵，普通家庭根本难以承担。吃不起药，怎么办？！！
其实可以考虑参加临床试验，目前ALK第三代抑制剂靶向药正在招募ALK阳性的非小细胞肺癌患者免费接受治疗，项目用药为CT-3505胶囊。
CT-3505是一款第三代ALK抑制剂，可有效抑制野生型ALK激酶和几个关键耐药突变体的激酶活性，阻断其信号传导通路，最终实现有效抑制突变型肿瘤生长的效果。首药控股拟开发该药用于治疗对一、二代ALK抑制剂耐药的ALK阳性非小细胞肺癌。
项目介绍
一项评价 CT-3505 胶囊在二代 ALK 抑制剂治疗失败的晚期非 小细胞肺癌患者中的有效性和安全性的多中心、开放性 II 期临床研究
适应症
ALK阳性非小细胞肺癌
项目用药
CT-3505胶囊
入选条件
1. 签署ICF时，年龄≥18周岁，性别不限。
2. 经组织病理学或细胞病理学确诊为局部晚期（经研究者评估其肿瘤病灶已不能通过手术或放疗根治）或转移性NSCLC。
3. 既往接受过至少1种二代 ALK抑制剂（包括未上市的试验性药物）治疗，且影像学显示疾病进展（PD）或对前期治疗毒性不耐受。
4. 同意提供新鲜肿瘤组织样本，且经中心实验室检测为ALK融合阳性。
5. 具有至少1处颅外的符合RECIST v 1.1标准定义的靶病灶；对于既往接受过放疗的病灶，只有当该病灶在放疗后出现明确进展时，才可作为靶病灶。
6. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2分。
7. 预期生存时间≥3个月。
8. 首次给药前，既往抗肿瘤治疗相关的不良事件（AE）已恢复至NCI-CTCAE v5.0定义的≤1级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、既往铂类药物治疗相关的2级外周神经毒性等）。
9. 器官功能水平须符合下列要求：首次给药前至少2周内未接受过任何血液制品、造血细胞生长因子（如：粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素）及其他纠正血常规异常的药物治疗，且血常规：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10 ^9/L，血小板（PLT）计数≥100×10 ^9/L，血红蛋白（Hb）≥90g/L；胰腺功能：血清总淀粉酶≤1.5×正常值上限（ULN）；血清脂肪酶≤1.5×ULN（如受试者血清总淀粉酶>1.5× ULN，但胰淀粉酶在ULN 范围内，则允许入组）；肝功能：无肝转移时，天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）均≤2.5×ULN，且总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）；有肝转移时，AST和ALT均≤5.0×ULN，且TBIL≤3×ULN；肾功能：肌酐清除率（Ccr）≥50mL/min（根据Cockcroft and Gault公式；凝血功能：国际标准化比值（INR）和凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN（除外正在接受抗凝血治疗的患者）。
10. 可吞服药物，并且能够遵从方案规定的访视及相关程序。
11. 有生育能力的受试者同意在整个研究期间及最后一次给药后至少3个月内采取有效的避孕措施。
排除条件
1. 携带除ALK基因以外的已知主要驱动基因改变如EGFR、MET、RET、ROS1、NTRK等。
2. 既往使用过任何三代ALK抑制剂进行治疗（包括已上市药物如洛拉替尼，以及未上市的试验性药物）。
3. 既往对CT-3505胶囊中任一组分或辅料有过敏史。
4. 合并其他原发恶性肿瘤，以下除外：已治愈且在筛选前2年内未复发的恶性肿瘤，以及已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌。
5. 存在有症状的原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤、有症状的CNS转移、软脑膜癌或未经治疗的脊髓压迫；除外：患者CNS病情稳定，无证据表明发生了新的或扩大的脑转移，并且在首次给药前4周内未进行CNS 手术或放疗，2周内未进行立体定向放射手术[SRS]，2周内停止类固醇给药或剂量稳定。
6. 首次给药前合并以下症状或疾病，且经最佳治疗后仍控制不佳：活动性不受控制的全身性细菌、病毒或真菌感染；经干预（如引流）后仍控制不佳（控制不佳指积液抽取后2周内增长明显，且有明显症状，需要再穿刺或其他干预）的恶性胸腔积液、腹腔积液或心包积；控制不佳的糖尿病[空腹血糖≥11.1mmol/L和/或糖化血红蛋白（HbA1c）≥8%]；经研究者评估无法控制的症状性甲状腺机能亢进症或甲状腺功能减退症；经研究者评估无法控制的电解质紊乱（如低钙、低镁、低钾 血症）；经研究者评估具有临床意义的严重胃肠道疾病，包括活动性溃疡性结肠炎、克罗恩病、消化道溃疡等，或既往进行过可能严重影响药物吸收的外科手术等。
7. 存在严重心血管疾病/异常。
8. 存在以下活动性病毒感染或病史：筛选时存在活动性乙型肝炎，或活动性丙型肝炎；筛选时人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性，或已知其他免疫缺陷疾病病史；既往有器官移植、造血干细胞或骨髓移植治疗史。
9. 存在其他需要系统治疗或严重的肺部疾病，如活动性肺结核、间质性肺病等，根据研究者的判断可能影响研究结果的解读，或使患者处于高风险的情况。
10. 首次给药前2周内使用过或研究期间无法停止使用以下CYP3A4强效抑制剂或诱导剂者：CYP3A4强效抑制剂：阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑、葡萄柚（汁）；CYP3A4强效诱导剂：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、圣约翰草、利福平。
11. 首次给药前接受了以下抗肿瘤治疗：超过30%的骨髓放射或广范围放疗（首次给药前4周内）、姑息性放疗（首次给药前7天内）、除外以上的其他抗肿瘤药物治疗如：化疗、靶向治疗。
