发布时间：2021/7/25 21:29:49 点击量：2364
奥希替尼作为EGFR的三代靶向药物，引领了EGFR突变肺癌患者的疗效提升和治疗格局的改变。
从二线的AURA、一线的FLAURA到术后辅助的ADAURA以及正在开展的新辅助NEOS和III期LAURA，EGFR突变的肺癌患者俨然自成一派，依托靶向治疗获得高效低毒的临床治疗模式。然而，药物研发赶不及疾病进展，使用奥希替尼发生耐药的患者至今尚无绝佳的后续靶向治疗方案，虽然历经各类研究（见下图）获得了部分突破，如C797S和MET、HER2等继发基因的改变，可以指导相应的后续靶向方案，但发生比率并不高（20%-30%），现实临床中大部分的患者还是以转归化疗作为主要的后续治疗方案。
研究初证：
奥希替尼耐药后不停药继续使用，同步联合其他治疗，效果优于单纯化疗。
最近，一篇发布在LUNG CANCER的文章显示，奥希替尼耐药后，相比直接换作化疗，采用奥希替尼+其他治疗的联合方案，可以为患者赢得更长的生存时间。换句话说，EGFR通路的持续抑制在这类患者的整个治疗过程中是十分有必要的。
该项研究来自于台湾某医疗中心，纳入了2015年-2019年的EGFR突变的患者，最终60例患者一代/二代EGFR耐药后出现T790M突变，并使用奥希替尼发生明确的临床进展，且接受了后续治疗。其中42例患者接受了单纯化疗，18例患者选择了继续奥希替尼，联合其他治疗。比较这两类人群后续的进展和生存情况。
随访结果显示，至中位随访18.6个月时，18例采用奥希替尼联合方案的患者，61.1%的患者仍在接受治疗，明显高于采用单纯化疗的患者组（23.8%）。
奥希替尼联合组的患者生存情况也明显提高，奥希替尼进展后的各个时间观察点的存活比率，两组分别为：6个月（61.1%：54.8%）、12个月（44.4%：26.2%）、18个月（22.2%：14.3%）、24个月（16.7%：4.8%）。患者具有长生存的比率在持续使用奥希替尼组明显增多！2年的存活率将近4倍！
至此次发文，化疗组在奥希替尼进展后的中位生存时间已经得出，为7.8个月；而奥希替尼联合治疗组的患者大部分存活，中位OS尚未达到，两组具有明确的差异，P=0.017
研究者还比较了两组肿瘤的缩小情况，得出了相同的趋势，相比单纯化疗，含奥希替尼的联合治疗组，有效率和疾病控制率都更高，ORR为11.1%：7.1%，P=0.282；DCR为100%：88.1%，P=0.126。所有的患者均能在奥希替尼联合方案治疗后获得病情控制！
为了再次确证奥希替尼持续使用的价值，研究人员又进行了细胞学的检验，结果证明，含有奥希替尼的联合方案，相比化疗，对奥希替尼耐药的细胞种群（PC9/T790M/AR）更加敏感，可以引发更多的此类细胞的死亡。
同证：
多项国内外研究证明靶向持续治疗理论！单纯化疗不是最优选择！
在研究最后的讨论部分，作者结合其他研究做出了些许解释，在ALK靶点的一项多中心回顾研究中，得出了与本研究相同的结论，他们对比了二代ALK抑制剂耐药后采用ALK靶向药+化疗和采用单纯化疗的患者疗效相比，靶向连合组获得了更长的PFS（6.8个月：3.2个月），且在患者经历一代二代后耐药难治的患者中，相比初治采用二代TKI而耐药的患者，单纯化疗的PFS更短，简单而言，靶向药物使用的种类越多，化疗的敏感性越差。
该文的研究者解释化疗疗效的下降，可能是由于多种靶向药物的序贯治疗增加了基因组的不稳定性和肿瘤的异质性，从而导致化疗的敏感性下降。这在EGFR/ALK靶点的多项研究中都可观察到，因而使用靶向+化疗的必要性就加大。
其实，上述研究并非偶然，早在2020年的ESMO上，我们国内另一学者就曾报道过相似的研究结论（见下文摘要）。研究纳入了EGFR突变耐药后无靶向可用的患者，按照后续治疗选择分为两组，一组是继续EGFR-TKI+阿帕替尼，一组是转归单纯的化疗。比较两种方案的疗效。
结果显示，继续EGFR-TKI治疗组的患者，PFS达到了10.5个月，而单纯化疗组仅为4.5个月。再次显示了奥希替尼耐药后转归单纯化疗的疗效有限性。
奥希替尼耐药仍然是我们临床需要积极研讨的治疗方向，特别对于无明确继发基因突变的患者，到底后续采用何种治疗，化疗？化免？靶向联合抗血管/化疗？到底哪种能让患者获得更长的生存时间，需要我们付诸研究。
