​肺癌三代靶向药奥西替尼（或阿美替尼、伏美替尼）耐药后治疗的三大绝招

发布时间：2023/5/19 13:53:40 点击量：2452

肺癌三代靶向药奥西替尼（或阿美替尼、伏美替尼）耐药后治疗的三大绝招
一、对于可疑奥希替尼耐药或 进展（PD ）的患者：

1、 完善头颅 MRI 和胸/腹/盆 CT。

2、确认影像学进展。

3、尽可能取得进展病灶的活检送检基因检测，难以获得组织病理的情况下课考虑液体活检手段，但其敏感性不足。

二、确认进展（ PD ）后，根据不同进展模式选择后续治疗，有三种特殊的情况：

1、寡进展：继续奥希替尼+局部治疗。

2、无症状或缓慢进展：继续奥希替尼+严密观察。

3、仅限于中枢进展：病灶局限的情况下，可继续奥希替尼+局部治疗；病灶广泛的情况下，可选用其他颅内穿透性较好的全身治疗。

基于耐药机制的研究，后续治疗选择上有三个绝招：第 4 代 TKI、靶向 MET/MEK 的治疗、及 ADC 药物 HER3-DXd 在内的其他新药。总结如下图：

第一招：第四代 EGFR-TKI

BLU-945 是肺癌治疗领域备受关注的第四代 EGFR 靶向药，针对一线治疗使用一代/二代 EGFR-TKIs 产生敏感突变的 L858R/ex19del，T790M 及 C797S 三重突变或一线奥希替尼治疗后 EGFR+/C797S 双突变展现了良好的疗效。

1、BLU-945 可大大降低 ctDNA 检测的 EGFR T970M 和 C797S 含量；

2、BLU-945 抗肿瘤活性呈剂量依赖性，呈正相关；

3、对野生型 EGFR 和激酶组有出色的高选择性；

4、和第三代靶向药联用还能起到增效的作用。

第二招：靶向 MEK/MET

临床前模型的数据表明，ERK 信号转导上调能够对第三代 EGFR 抑制剂产生耐药性，联合 MEK/ERK 抑制剂可以恢复肿瘤对 EGFR TKI 的敏感性。

MET 扩增是最常见的脱靶耐药途径，经一线奥希替尼治疗，近 7%-15% 的患者可观察到 MET 扩增。2022 年 ESMO 披露的一项开放标签、双臂 II 期的临床试验表明，奥希替尼联合 MET-TKI 特博替尼（teponitib）在一线使用奥希替尼治疗后产生获得性耐药并检测到 MET 扩增的 NSCLC 患者中展现了较好的抗肿瘤活性。在连续随访至少 3 个月或 9 个月后，无论是组织 FISH 检测组还是液体检测组患者的 ORR 达 50% 左右，明显优于特博替尼单药治疗组。

此外，另一项临床试验尝试了 EGFR-MET 双特异性抗体 Amivantamab 联合第三代高选择性 EGFR-TKI Lazertinib 治疗在奥希替尼治疗过程中出现进展的患者，结果表明双药联合组抗肿瘤疗效明显优于单药组，ORR 为 36%，中位 DOR 为 9.6 个月。

第三招：其他新药研发进展

1、Parritumab Deruxtecan（HER3-DXd）是一种 HER3 靶向 ADC，对既往接受过至少 1 种 EGFR TKI 治疗的疾病进展患者（86% 接受奥希替尼治疗）具有活性，在一系列耐药机制中均观察到疗效。

2、 RET 基因融合在 NSCLC 中的发生率约 1%-2%，Prals-etinib（BLU-667）是一种靶向 RET 的小分子激酶抑制剂。体外细胞实验结果显示， BLU-667 对肿瘤细胞的抑制效果优于二代 EGFR-TKI 阿法替尼和三代奥希替尼。进一步的临床试验发现，在治疗获得性 RET 融合的 NSCLC 患者中，奥希替尼联合 BLU-667 展现了较好的抗肿瘤疗效。

3、MERTK 受体酪氨酸激酶可作为 NSCLC 的潜在治疗靶点，据此研发了 MRX-2843（一种新型小分子抑制剂，具有抑制 MERTK 和 FLT3 基因活性），体外细胞实验表明，奥希替尼联合 MRX-2843 可有效阻断 PI3K 和 MAPK-ERK 信号通路传导，提高奥希替尼耐药的细胞株对 EGFR-TKI 的敏感性。目前临床试验尚处于 I 期阶段。