索托拉西布/索托雷塞‹SOTORASIB›单药治疗的安全性和有效性如何？

发布时间：2024/3/5 16:44:57 点击量：2194

索托拉西布/索托雷塞(SOTORASIB)单药治疗的安全性和有效性如何？
　　索托拉西布是一种小分子，可特异性且不可逆地抑制KRAS G12C。Sotorasib与开关II区域的口袋共价结合，该口袋仅存在于非活性GDP结合构象中，将KRAS G12C捕获在非活性状态并抑制KRAS致癌信号传导。CodeBreaK100试验的1期部分涉及经过预先治疗且携带KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者，结果显示sotorasib单药治疗的安全性和有效性令人鼓舞，并且在NSCLC患者亚组中观察到特别有希望的抗癌活性。
　　2019年8月13日至2020年2月5日期间，共有126名既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变非小细胞肺癌患者入组，并接受了至少一剂sotorasib。根据独立的中央审查，2名患者在基线时没有可测量的病变，因此没有资格进行疗效评估。其余124例患者中，1例没有集中确诊的KRAS p.G12C突变；该患者病情稳定，并被纳入方案中预先规定的反应评估中。
　　在评估缓解的124名患者中，4名（3.2%）有完全缓解，42名（33.9%）有部分缓解；因此，46名患者出现客观缓解（37.1%；95%置信区间[CI]，28.6至46.2）。100名患者疾病得到控制（80.6%；95%CI，72.6至87.2）。在102名患者(82.3%)中观察到任何程度的肿瘤缩小；在所有有缓解的患者中，肿瘤负荷（定义为所有目标病灶的最长直径之和）较基线下降的中位最佳百分比为60%。疾病进展是20名患者中最好的总体反应。
　　索托拉西布的作用机制是通过与肿瘤细胞中的激酶结合，阻止激酶的活性，从而阻止肿瘤细胞的生长和扩散。这种药物的作用机制与传统的化疗药物不同，因为它不会直接杀死肿瘤细胞，而是通过阻止肿瘤细胞的生长和扩散来达到治疗肿瘤的目的。
　　KRAS蛋白是一种鸟苷三磷酸酶(GTPase)，可响应细胞外刺激，在活性鸟苷三磷酸(GTP)结合状态和非活性鸟苷二磷酸(GDP)结合状态之间循环，从而充当分子开关。KRAS p.G12C突变有利于KRAS的活性形式，并导致GTP结合的KRAS浓度异常高，从而导致下游致癌途径过度激活和不受控制的细胞生长。KRAS对GTP的皮摩尔亲和力和该三核苷酸的高细胞内浓度，加上GTP结合的KRAS上缺乏结合袋以及直接KRAS靶向方法的失败，导致了一个长期存在的观点，即突变型KRAS是“无法成药的”。这种观点持续了近四十年，直到几项突破性的结构和机制研究为共价和选择性KRAS G12C抑制剂的临床开发奠定了概念基础。
　　索托拉西布（Sotorasib）已经在多项临床试验中进行了测试，并显示出对某些癌症患者的疗效。在一些临床试验中，接受索托拉西布治疗的患者的肿瘤缩小或停止生长，并且一些患者甚至实现了肿瘤的完全消退。这些结果表明，索托拉西布可能成为治疗携带KRAS G12C突变的癌症患者的一种有效药物。如有需要